Генетичният алгоритъм, който разкри моите възможни бебета

Виждайки хиляда от моето потенциално потомство, ми даде представа за нови неща, които бъдещите родители ще подчертаят.

„Вероятно в рамките на няколко десетилетия хората ще погледнат към настоящото ни обстоятелство с чувство на неверие, което проверихме за толкова малко условия. Те също ще бъдат озадачени и разтревожени, както и сега, че нашата здравна система постави толкова двойки в ненужно затруднено положение, като не идентифицира статуса им на носител, докато бременността вече е била в ход. " - Франсис Колинс, директор на Националните здравни институти

„Стремеж към по-добро, често се омрачаваме за това, което е добре.“ - Уилям Шекспир, крал Лир

Лий Силвър, съоснователят и главен научен директор на GenePeeks, е трудно да се определи. Той признава, че има тежко ADD, което го прави трудно да се съсредоточи с часове или дори минути. Той със сигурност не обича да се занимава с работа повече от няколко години. „Отегчавам се от нещата“, казва той. GenePeeks възникна по време на един от полетите на скуката на Silver. Но идеята в основата му е толкова голяма, че той все още го реализира шест години по-късно.

GenePeeks се опитва да предотврати наследствени заболявания при бъдещи бебета. Използвайки алгоритъм, който обединява генните последователности на всеки два биологични родители, компанията ще представи вашето „виртуално потомство“. Вашият VP не носи пелени и не плаче. Те са просто симулация на данни за 1000 потенциални генетични комбинации.

Силвър казва, че този анализ може да предскаже дали двама души ще родят здраво дете. Компанията нарича теста, чийто етикет е близо 2000 долара, следващата стъпка в тестването на генетични носители, начин да се даде спокойствие на родителите, преди да заченат. Маркетинговият лозунг на компанията е „Защитата на децата ни е в нашето ДНК“.

Ако „виртуалното потомство“ звучи като нещо направо от дистопично въображение, това е така. Едно от многото разсейвания на Силвър, които включват прескачане от преподаване на микробиология към международни въпроси в Принстън, сътрудничество в извънродовата романтична комедия за абитуриент, която се импрегнира с шимпанзета сперма (New York Times я нарече „самодоволно глупава“) ), беше книгата му от 1997 г. Remaking Eden: How Genetic Engineering and Cloning Will Transform the American Family. В прогнозираното бъдеще на Силвър родителите започват да избират ембриони, които са генетично по-здрави. Това в крайна сметка води до нов вид класово разделение между онова, което той нарича „богати на пола“, онези, които имат пари за инженерство на децата си, и „естествените“, които не го правят.

Скоро след театралния му флоп, взаимна приятелка представи Сребърна на Ан Морис, MBA от Харвард, който лови риба за следващата си концерт. Наскоро Морис беше преживяла плашещо преживяване с раждането на сина си, заченато с донорска сперма от банка сперма. Момчето е родено с едно-генна рецесивна болест, наречена дефицит на MCAD, което означава, че не е направил достатъчно от ензим, който е отговорен за ефективното превръщане на мазнините в захар. Ако болестта не е била лекувана правилно, той може да има силни припадъци, ако кръвната му захар стане твърде ниска, затруднено дишане и проблеми с черния дроб - и дори може да умре внезапно.

Повечето банки от сперматозоиди, които са известни с това, че отговарят само на минималния минимум от регулации, не провеждат тестове на превозвачи на своите донори, камо ли да секвенират геномите на своите донори. Повечето разчитат на донорите, които истински разкриват своите лични и семейни медицински истории в интервюта.

Лий Силвър (с любезното съдействие на GenePeeks)

Така Морис нямаше представа, че тя и донорът й носят рецесивния ген за MCAD. Дори и сама да е направила преглед и донора, MCAD не е включен в повечето тестове за рецесивно заболяване. За щастие нейните лекари хванаха болестта по време на скрининг на новородено в болницата, така че от самото начало тя и нейният партньор можеха внимателно да се справят с нея. В крайна сметка те ще научат, че синът им най-вероятно ще израства от конкретния му случай на MCAD.

Опитът я накара да разбере, че много от тези случаи не са засечени. Генетичната болест е водещата причина за смъртта на бебета в САЩ, представляваща 20 процента от годишната детска смъртност. Въпреки че изпитванията на превозвачи се провеждат от 70-те години на миналия век сред някои етнически групи с висок риск, универсалното тестване е било твърде ограничаващо разходите, тъй като не е било покривано от здравно осигуряване.

Едва тази година Американският конгрес на акушер-гинеколозите започна препоръчване на скрининг на всички бременни жени, независимо от техния етнос. Една от причините за тази нова препоръка е, че секвенцията на генома показва някои рецесивни заболявания, които обикновено се асоциират с определени етнически групи, всъщност са по-често срещани, отколкото предполагахме по-рано. Например, мутацията, която причинява болест на Тей-Сакс, свързана с ашкенази евреи, също е открита при хора с ирландски произход.

Подобни открития тласнаха общността на медицинската генетика да внуши, че генетичният скрининг надхвърля бременните жени. „Големият въпрос е: Защо преглеждаме хората, когато са бременни?“ пита д-р Роналд Уопнър, директор по репродуктивна генетика в Медицински център на Колумбийския университет. „Това е нещо, което медицинската общност трябва да прави, преди някой да е бременна. Всички трябва да бъдем подложени на проверка в началото на живота си. "

Именно тази идея за натискане на екрана по-рано накара Силвър и Морис да говорят. Днес повечето генетичен скрининг се случва след зачеването, чрез инвазивен тест, като амниоцентеза, ако изобщо. И скринингът на носител, който се случва преди зачеването, обикновено не търси много от по-рядко срещаните рецесивни заболявания. Така Силвър и Морис решиха да работят заедно, за да установят нов стандарт за превантивна медицина, като анализират комбинацията от всякакви два генома, за да се тестват за широк спектър от заболявания. „Искаме да приведем цялата тази наука до момента на зачеването и да прекъснем предаването на риска“, каза ми Морис.

Желанието ни да защитим децата си и надеждата ни, че те ще бъдат подобрение за нас, са вродени. В съвременната култура за родителски хеликоптер тези желания понякога могат да се усилват в смайващ стремеж към перфекционизъм. Може да е част от това, което много учени и мислители определят като нов етап от еволюцията, управлявана от хората. Нашите научни изобретения, както пише авторът Ювал Ной Харари в книгата си Homo Deus, създават потенциал да ни „надстроят в богове“.

Никъде това не е по-очевидно, отколкото в репродуктивната наука. Можем да разделим пола и размножаването. Можем да изберем донори на сперма, донори на яйцеклетки и технологиите, които да ни помогнат да заченем. Този безпрецедентен контрол във всичко - от ин витро оплождане до генетично тестване преди предплантацията и доста скоро, редактиране на ген, означава, че вместо да въртим колелото за репродуктивна рулетка, ние сме принудени да се запитаме: „Какво избирам за моето дете?“ (Неврологът Дейвид Игълман разширява тази идея в тази статия за Neo.life.)

Технологията на GenePeeks ще помогне на хората с известна или неизвестна история на рецесивно заболяване да получат по-голям контрол върху риска си - и потенциално да избягат от своите еволюционни съдби. Един въпрос обаче е дали тази възможност ни изпраща направо към дистопичната визия на Силвър, в която само тези, които могат да си позволят тези нови избори, получават полза. И в кой момент стремежът ни към съвършенство става нездравословен? Реших да премина през теста на GenePeeks, за да се убедя сам.

Уебсайтът на GenePeeks играе перфектно на тревожните всеки родител. Думата "наднича" в логото е дъга от цветове, която всъщност казва: "Ние сме отворени за всякакъв вид семейство." Компанията нарича биологичните родители „родители-участници“, за да не отчуждават самотни родители или семейства, използващи донорски яйца или сперма. Жена с двусмислен етнос се усмихва и държи бебе. Инфографиката показва стъпките, през които клиентът ще премине. Всичко това води до рисуване на компютърен екран, показващ линии от пелени на бебето символи.

Ребека Силвър, дъщеря на Лий, е директор на компанията за клиентски опит. По телефона тя ме превежда през процеса на онлайн регистрация. Обяснявам ѝ, че преди пет години, когато заченах сина си с донор на сперматозоиди като самотна майка по избор, научих от кръвен тест, че нося рецесивната мутация за болест на Канаван, най-често срещана при ашкенази евреи като мен , Заболяването е неврологично разстройство при раждане, причинено от генна мутация, която засяга нервните влакна на мозъка. Когато и двамата родители носят мутацията, има шанс 1 на 4 детето им да получи две копия на мутацията и така да наследи болестта. По принцип детето не живее след четиригодишна възраст.

Аз съм предпазлив оптимист, тревожен по природа. Чувствам се по-удобно да се притеснявам за най-лошия сценарий и след това съм приятно изненадан, когато това не стане. Тъй като знаех за мутацията на Канаван, избрах да не се сдвоявам с еврейски донор, когато се опитвах да забременея. Но това беше степента на моето решение. Знаех много за моя донор от неговия профил: той беше 5-крак-10 с светла, розова кожа, светлокафяви очи и руса вълнообразна коса. По време на гимназията той се включи в тестове за колеж. Дядо му е карал ски до деня, когато е починал на 97-годишна възраст. Моят донор можеше да завърже множество видове вратовръзки и имаше склонност към афоризъм. Но не знаех дали той носи някакви рецесивни заболявания, включително Канаван, защото банката на спермата, която използвах, не правеше тези тестове.

Без категоричен отговор, че той също не е превозвач, „какво ще е“ за Канаван се задържа в първите седмици на бременността ми. Тъй като бях на 40 и шансовете ми за няколко генетични аберации бяха по-високи, избрах на 11 седмици да се подложа на тест, известен като CVS (съкращение за вземане на проби от хорионни въшки), в който клетките се вземат от плацентата и се анализират. Това изключи болестта на Канаван, синдрома на Даун, муковисцидозата и синдрома на Fragile X.

Това беше облекчение, защото знаех, че ако има някое от тези заболявания, щях да прекъсна бременността. Знам, че това не е избор на всеки и затова някои хора изобщо не правят никакви тестове. Те оставят това на съдбата или на своя Бог и казват, че ще приемат какво дете получават в деня, в който се роди.

Александър вече е почти на пет и аз имах късмет - той е здрав. Неговата комбинация от гени му придаваше руса коса и светла кожа като донора му, а устата ми, както във форма, така и в склонност да говори много. Не планирам да забременея отново, но ми беше любопитно как ще се чувствам и какво повече мога да науча, преминавайки през процеса на GenePeeks. Бих ли открил нещо, дебнещо в гените си?

Тестът, който изисква предписване на лекар и консултация с генетичен съветник, не се покрива от застраховка и следователно най-вероятно е извън обсега на много семейства. Заради моя експеримент GenePeeks покри разходите.

Сребърен ми казва, че само около 5 процента от клиентите на компанията научават, че тяхното виртуално потомство носи генетичен риск. С толкова ниски коефициенти се зачудих дали си струва парите. Докато тестът се предлага за облекчаване на тревожността на новите родители, особено тези с известна история на генетично заболяване, той също може да има обратен ефект, като повдигне повече въпроси и нов избор за бъдещето на детето.

„Търсим заболявания, за които пациентите с основание биха искали да знаят преди бременността с потенциал да се намесят, ако бъде открит риск“, казва Реджийн Лим, генетичен съветник, който работи за GenePeeks. „В по-мекия край на списъка имаме гени, които причиняват загуба на слуха или загуба на зрението. В по-тежкия край на списъка има гени, които могат да повлияят на развитието на плода и да доведат до загуба на бременност. "

Би било предизвикателно да издам действителния донор на сина ми чрез теста, тъй като той се оттегли от даряването. Така Ребека Силвър ме съвпада с донор от една от банките за сперма, с която GenePeeks работи. Той е от канадски и ирландски приличен с кафява коса и кафяви очи. „Той е мотивиран готвач и наистина уверен в това кой е и много талантлив, когато става въпрос за това да се случват нещата“, пише тя в имейл.

Моят лекар за фертилитет одобрява онлайн рецепта и тогава Ребека Силвър ми изпраща тест за плюене. Кутията пристига от FedEx на следващия ден. Той е елегантно опакован със същата марка на дъгата на уебсайта на GenePeeks. Прости инструкции ме превеждат през процес, който отнема всички две минути. Изплюйте в епруветка, завъртете епруветка със стабилизираща течност, която предпазва бактериите, запечатайте епруветката, пъхнете я в кутия със саморъчен плик и я залепете в най-близката пощенска кутия.

Когато кутията пристигне в лабораторията, техниците ще поставят моята проба слюнка през платформа за машина и анализ, направена от компанията Illumina, която разглежда моя екземпляр, частите от генома, кодиращи протеини. Рецесивните гени като този, участващ в Канаван, биха се превърнали тук като варианти на това, което се намира в типична екзома.

(Бебешка снимка от Лана К / Shutterstock; илюстрации от Ник Воки)

GenePeeks извежда тестовете на превозвача на ново ниво. Днес той търси над 900 рецесивни генетични вариации, които съответстват на над 1000 заболявания. Засега повечето бъдещи родители изобщо не се подлагат на проверка, но дори и тези, които правят обикновено, нямат толкова много анализирани гени. Американският конгрес на акушер-гинеколозите казва, че скринингът до няколкостотин гена, включително тези, замесени в муковисцидоза и спинална мускулна атрофия, е „приемлива стратегия“. И тази препоръка не включва скрининг на татковци или сперматозоиди. Ето защо анализът на GenePeeks изтласква генетичните тестове и евентуално родителската тревожност в друга сфера.

Всички, с които разговарях в компанията, се позовават на „математическия алгоритъм“, който симулира геноми на моите виртуални деца. За да разбера какво прави алгоритъмът, попитах Лий Силвър: защо би било по-добре от това просто да разгледаме гените на двамата родители за рецесивни мутации, които са замесени в заболявания? В крайна сметка основната генетична наука ни казва, че ако заченах дете с партньор, който също носеше едно копие на гена на Канаван, детето ни би имало 25 процента шанс да получи заболяването.

ADD на Силвър ни отвежда по дива допирателна точка, която се крие в историята на нашето разбиране за ДНК, как той никога не е вярвал, че клонирането е възможно, но след това, когато овцата Доли се е родила, той осъзна, че биологията има по-малко твърди и бързи правила, отколкото той мисъл. И едно от предположенията, които сега смята, че трябва да бъде отменено, е идеята, че вариантите в гените са изцяло бинарни: или доброкачествени, или причинители на заболяването. С много вариации истината може да бъде някъде по средата. Понякога мутация кара тялото да произвежда твърде малко от ключов протеин. Но дали този недостиг на протеин причинява заболяване, може да зависи от множество фактори, включително и другите мутации в генома.

Проучване от 2012 г., ръководено от учени от института Wellcome Trust Sanger, установи, че всеки човек има средно 400 генетични дефекта - много от които не създават проблеми. (На всичкото отгоре, хората имат и „епигенетични“ вариации, които са промени в това как и кога се активират гени или „експресират“.) Тъй като някои наследствени мутации причиняват заболяване при деца само в комбинация с определени грешки във второ копие на генът, Силвър смяташе, че парадигмата за скрининг на носител често е твърде опростена. Не беше достатъчно просто да разгледаме геновата последователност на единия родител и след това на другия и да сравним дали те имат същите често проучвани варианти.

Вместо това GenePeeks използва метода на Монте Карло, вероятностен модел, за да разгледа 1000 потенциални комбинации от доходите на двамата родители. Тънкостите на тези комбинации, казва Силвър, ще бъдат поучителни.

Той предлага пример. Типичният скрининг на носител показва, че двама родители, всеки от които е носил мутация в гена на BTD, вероятно имат дете с метаболитно заболяване, наречено дефицит на биотинидаза. Хората с това заболяване не са в състояние да рециклират биотин, един от витамините от група В. Алгоритъмът GenePeeks показа обаче, че поради специфичните вариации на BTD, които има всеки родител, тяхното виртуално потомство всъщност би съставило повече от 50 процента от нормалното ниво на протеина - достатъчно, за да се избегне болестта. „Вариантите в гена не са черно-бели“, казва Силвър. „Реалният свят е континуум.“

За едно-генни рецесивни заболявания като Canavan, GenePeeks може да подреди нещата, без да създава 1000 виртуални потомства. Но компанията се готви за бъдеще, в което може да издуши по-сложни разстройства, като аутизъм, които са резултат от мутации на повече от един ген. GenePeeks ще се нуждаят от повече комбинации, за да прогнозират вероятността от тези проблеми.

Засега се фокусира върху доказването, че симулациите му дават по-прецизни прогнози при едно-генни рецесивни заболявания. Миналата година GenePeeks проведе проучване с репродуктивна медицина Associates, клиника по плодородие в Ню Йорк. Те сравниха конвенционалния скрининг на носител на 308 двойки донори на яйца и родители мъже-участници с анализ на GenePeeks на същите хора. Проучването, което все още не е публикувано, съобщава, че традиционните тестове са открили два групи донори и получатели в риск, а алгоритъмът на GenePeeks е намерен 11. Например в едно от 308 сдвоения конвенционалната проверка на носител установи, че един родител е носител за синдрома на Смит-Лемли-Опиц, тежко нарушение в развитието. Този родител носи най-често срещания увреждащ вариант, известен като алел, на гена, замесен в разстройството. Но тъй като при другия родител не бе открито нищо проблематично, мачът не бе отбелязан като риск за раждане на дете със Смит-Лемли-Опиц.

В другия родител обаче алгоритъмът GenePeeks маркира вариант, който никога не е бил характеризиран в публичната литература, известен като „вариант с неизвестно значение“. Друг начин да се каже това е, че алгоритъмът греши от страна на „по-добре безопасно, отколкото съжалявам“. Вариантът „може да не е пушек за пушене, че ще навреди“, признава Лим.

Фактът, че алгоритъмът на GenePeeks открива нови и потенциално гранични варианти, вероятно е добър за бъдещето на научното разбиране. Но може да не е добре за тревожни, перфекционистки родители. Сега се зачудих още повече дали тестът GenePeeks ще вземе нещо друго в мен, нещо с „неизвестно значение“, свързано с болестта на Канаван.

Wapner от отдела за репродуктивна генетика на Columbia ми каза, че моето засилено притеснение е точно това, което прави теста никъде не готов за широко клинично приложение. (GenePeeks няма да разкрие точно колко клиники в момента използват алгоритъма или колко пациенти са взели теста.) Причината, според него, е, тъй като повечето от тези нови варианти са много редки и никой не знае всъщност какво означават , „Смятам, че като научно начинание е фантастично“, казва той. „Има голям аргумент обаче, че вариантите с неизвестно значение не трябва да се съобщават на семейството или да се използват в консултирането, тъй като няма окончателен отговор.“

Сребърните броячи, които дори вариантите, които се считат за неизвестни, не са непременно пълни неизвестни. Алгоритъмът на GenePeeks разчита на данни от „десетилетия на изследвания на молекулярни биолози, които са разработили инструменти за разглеждане на нови варианти и прогнозиране на техните ефекти“, казва той. „Но клиничната общност все още не ги е приела.“

Няколко седмици след теста ми пристига имейл, в който се казва, че анализът ми е завършен. Кликнете върху моя доклад и прочетох успокояващите думи „Вашето бъдеще дете няма повишен риск от наследяване на болестта.“ Тогава финият отпечатък: „Както при всеки метод за генетичен скрининг, тези резултати не гарантират раждането на здраво дете.“

Кликвайки върху анализа, аз наполовина очаквам да видя цифрово предаване на моето виртуално потомство, но вместо това прочетох тежко дълга електронна таблица с гени. В горния ред са колони с имена като брой покрити бази, глобална клинична чувствителност, глобална клинична специфичност и отрицателна прогнозна стойност. Има смисъл, че това изисква интерпретация от генетичен съветник.

Обаждам се на Regine Lim, за да ме разгледат в резултатите си. Тя обяснява, че в електронната таблица са разкрити такива неща, колко голям е всеки ген, колко често срещан е всеки мой вариант и вероятността да има фалшиви положителни резултати в резултатите. Всичко започва да се чувства като много информация, която просто подтиква повече въпроси. Чудя се дали това може да доведе до същото безпокойство или дори повече, отколкото просто да търкаля заровете, както направих със сина ми, с минимално препоръчителното тестване.

Ако този тест беше истински и беше разкрил болестта на Канаван - или вариант с неизвестно значение - при моя донор, тази информация би променила нещата. Просто бих избрал друг донор.

Омъжена двойка не може точно да я промени така. Lim ми изпраща имейл с пример за анонимна двойка, чието бъдещо дете е изложено на риск поради мутация на ген, известен като SMPD1. Ако се съчетае с друго мутирано копие на гена от другия родител, това може да доведе до болест на Ниман Пик. NPD се характеризира с натрупване на мазнини и холестерол. Тя може да се развие в ранна детска или зряла възраст и обикновено човекът умира в рамките на 10 години. Предизвикателството при тази болест, обяснява Лим, е, че може да бъде много тежко или много леко. Питам я как се справи с диагнозата с родителите. Тя обяснява, че има доста доказателства, които предполагат, че мутациите, идентифицирани във виртуалното им потомство, е много вероятно да причинят заболяване. „Но е трудно да се определи дали всъщност ще стане по-тежкото или по-лекото от двете“, каза им тя.

Познаването на тази информация преди зачеването обаче ще даде на тази двойка повече възможности за избор. Те могат да въртят колелото на рулетката и да се подготвят за дете с болестта. Или има по-скъпият избор с нещо, близко до гарантиран здравословен резултат: те биха могли да заченат с помощта на ин витро оплождане, генетично да тестват ембрионите и след това да изберат да имплантират такъв, който не носи мутацията.

Този спектър от възможности за избор ще се разшири с други усъвършенствани репродуктивни технологии и именно там GenePeeks може да започне да надхвърля превантивната медицина и да започне да изглежда като визията на Силвър за генетичните класове, с разделяне между онези, които могат да си позволят да имат по-здрави и иначе засилени деца и онези, които не могат. В един момент виртуалното потомство на GenePeeks може да покаже по-малко вредни мутации - да речем, за нещо като депресия или ДОБАВКА. Възможно е да съществува сценарий, при който генетичният съветник предлага редактиране на гени в комбинация от опции, като дава на онези, които могат да си го позволят, да подберат черти, които смятат, че ще направят децата си „по-добри“.

„Това, което ще се случи, е, че ще започнем с елиминирането на муковисцидоза и болест на Тей-Сакс и когато технологията стане достъпна, ще започнем да избираме черти, които нямат нищо общо с лекарството или болестта“, казва Марси Дарновски, изпълнителен директор на Центъра за генетика и общество.

Може би за тези, които имат история в семейството си, изборът ще бъде ясен: да променят генетичната си съдба. Може би за винаги притесненията ще създаде успокояващо чувство за контрол. Чувствах се по-добре знаейки със сигурност, че моят теоретичен донор не носи болест на Канаван и че ще родим дете без рецесивно заболяване. Парадоксално е, че може да има и обратен ефект, особено в случай на варианти с неизвестно значение.

Някои семейства могат да изберат да платят за генетичен чук и да си представят идеята за по-съвършеното дете. В крайна сметка тези подобрения могат да избегнат естествените несъответствия и генетични нюанси, които определят човечеството. Един избор би могъл да изтрие ген, който може да е причинил ADD, засегнат, но диво блестящ професор и предприемач на полимата.

След това отново по някои ключови начини може да се окажем не по-различно от това, което винаги сме били. Всеки ще взема решения за генетично подобрение според собствените си ценности, а някои хора, богати или бедни, засилени или инвалиди, ще станат извънредни, а други не. Всички носим мутации и няма такова нещо като перфектното бебе.