Нов основен заподозрян за депресия

И ловът за нейните невронни причини

Невронни детективи. Кредит: Pixabay / www_sion_pics

Всичко започна с кетамин. За някои, ветеринари предимно, това е успокоително за кон. За други - парти наркотик. За тези с тежка клинична депресия, потенциален, буквален, спасяващ живота. Доза кетамин може бързо да притъпи симптомите на депресия, осигурявайки незабавно облекчение на осакатени от най-мрачните мисли. И докато кетаминът не работи за всички, изглежда, че работи при много хора, които не са трогнати от стандартните антидепресанти.

Тогава кетаминът може да бъде най-добрата ни водеща в лова за депресия. Защото ако търсим къде кетаминът засяга мозъка и за това как влияе на мозъка, ще получим жизненоважни улики за причината за депресията. И така до дълготрайно ефективно лечение. Две проучвания, току-що публикувани в Nature, използваха точно този трик и зрелищно разкриха не просто убедителни доказателства за малкия мозъчен регион за насочване, а точно какво се обърка в него, за да създадат депресия - че някои неврони буквално са депресирани.

Ловът за депресия е труден случай за всеки неврон детектив. В мозъка ви има 86 милиарда неврони. Откъде да започнете да търсите заподозрени? Е, нека помислим за това за секунда. Искаме някъде в мозъка да може да контролира как се чувствате нещата вървят - че понякога нещата са по-добри от очакваното и си струва да се насладите. И някъде в мозъка, което има нещо общо със серотонина, тъй като дългогодишното лечение на клиничната депресия са „SSRIs“, лекарства, които предоставят повече серотонин, като го спират да не се залива.

Въведете страничната хабенула. Отвива се от езика, нали? Но пасва на профила на заподозрения. Той се свързва както с невроните, освобождаващи серотонин, така и с допамин. Когато допаминовите неврони се спукат с активност, това е сигнал, че просто имаме нещо по-добро от очакваното (невроните на серотонина могат да сигнализират за подобно нещо). И когато латералната хабенула освобождава прилив на активност, тя спира невроните на допамин и серотонин да се спукат. Спира ги да кажат на мозъка - ей, това беше неочаквано.

Обикновено това е за общото благо. Страничната хабенула изпраща сигнала, че това, което току-що се е случило, всъщност се е очаквало. Така че вие, малък допаминов неврон, и вие, скъпоценен неврон на серотонин, не е нужно да се спуквате - всичко е както трябва да бъде. С този сигнал от хабенула вашият мозък знае, че светът е предсказуем и може да започне своя бизнес; ако всяко малко нещо беше сигнализирано за изненадващо, ще прекарате цял ден в кикота и ритане на неща, за да видите какво са направили. Би бил на три години.

Но когато погледнем в мозъка на депресираните мишки, виждаме, че страничната им хабенала се спуква повече от обикновено. Много повече. Сигналът за „нищо изненадващо“ се изпраща твърде много и в неправилен момент. Невроните на допамина и серотонина не могат да играят и да играят. Мозъкът е ограбен от някои ключови сигнали, че животът си струва да се преследва.

Подозираме страничната хабенула въз основа на това силно обстоятелствено доказателство, че тя се свързва с правилните неща и сигналите й отиват сено при депресирани мишки. Сега, за да получим присъда, се нуждаем от повече от косвени доказателства. Нуждаем се от вероятна причина: кетаминът спира спукването и премахва депресията? И се нуждаем от мотив: какво задвижва хабенулата, за да увеличи разрушаването си?

Двете проучвания в Nature от Hailan Hu и екипът отговориха и на двата въпроса. Да започнем, както го направиха, с вероятна причина: ако залепим кетамин в хабенула, облекчава ли депресията? Да. Депресираните плъхове се възстановяват. В куп тестове инжектирането на кетамин в хабенулата възстановява еланът на плъх: изследва, реагира, наслаждава се на вкуса на сладка сладка захароза.

(И това е вярно и при тип депресирана мишка. Никой не вярва за секунда, че плъховете или мишките изпитват редица трудни и ужасни мисли, съпътстващи клиничната депресия при хората. Така че намирането на общ ефект при доста различни видове гризачи, всеки тип репликиране на различни аспекти на човешкото разстройство, е от ключово значение да се вярва, че цялата тази работа има нещо общо с депресията.)

Точно така, кетаминът може да върши магията си от вътрешността на хабенула. Но искаме доказателства, че това има някакъв ефект върху самата хабенула. Защото със сигурност, ако това прекалено активно спукване на хабенулата по някакъв начин причинява депресия, тогава кетаминът трябва ли да ограничава спукванията? Забележително е, че го прави. Кетаминът намалява броя на спуканите неврони, точно до същия брой, открит в здравите мозъци. Сега имаме голям набор от доказателства за вероятна причина за депресия: хабенуловите неврони избухват огън, когато не трябва, а спирането на този спукване с кетамин спира депресията (при мънички гризачи).

Още по-добре, тъй като знаем как кетаминът се привързва към неврон (към NMDA рецепторите, ако харесвате такива неща), екипът на Ху би могъл да определи коя конкретна дупка в кожата на неврона се отваря, за да предизвика спукването. Кетамин спря дупката да се отвори. Което означава, че сега имаме конкретна цел да изградим антидепресанти за: да спрем дупката, този канал, да не се отвори твърде много.

А, но можем да се справим дори по-добре от това. След това Ху и екипът тръгнаха след мотива, питайки защо хабенуловите неврони пръскат твърде много. Защо този канал е отворен, когато не трябва да бъде?

Първата улика беше в странно свойство на невроните, които избухнаха в хабенулата. Когато не правеха нищо, тези неврони бяха по-депресирани от останалите. Невроните в покой имат характерно, мъничко напрежение, напрежение, създадено от разликата между колко йони има в тях и колко са извън тях. Спуканите неврони на хабенулата са имали по-ниско напрежение, когато почиват от останалите. И това по-ниско напрежение означава, че каналът, който прави спуквания, е грундиран, готов за отваряне; когато напрежението е по-високо, каналът се изключва. Познай какво? При депресираните плъхове има повече депресирани неврони в хабенлуята. Ерго, има твърде много неврони, готови да се спукат без провокация, в неправилен момент и на грешно място. Почти там почти имаме мотива. Какво тогава причини там да има твърде много депресирани неврони? Е, каквото и да контролира разликата между йони вътре и извън неврон. И това се оказаха другите клетки в мозъка, тези, които не са неврони. Неоткритите служители под стълбите, които подреждат кашата, оправят счупеното съдове и поддържат течността на храната и напитките. Глията.

Екипът на Ху откри, че увитата около всеки неврон хабенула е специална клетка глия. Задачата на тази клетка е да изчиства калия от неврона. (Калият е един от ключовите йони, който кара невроните да работят правилно - яжте банани, хора.) При депресирани мишки тази клетка на глията беше твърде добра в работата си. Той набра много повече калий, отколкото трябва (ако ви пука за тези неща, той прекалено изрази канала KIR4.1. Щастлив сега?). И какво означава по-малко калий извън неврона? Да: невронът има по-ниско напрежение в покой. Мотивът е ясен: прекалено ентусиазираната клетка на глията изхвърля далеч повече калий, отколкото би трябвало, което прави нейронната съседка депресирана, толкова депресирана, че избухва, когато не трябва; и това спукване изглежда е причина за това, което наричаме депресия.

Защо това знание е още по-добро? А, защото сега можем да търсим лекарства, за да се насочим към специфичния механизъм, който се обърка, в тези специфични видове клетки глии, лекарства, които имат за цел да възстановят баланса на калия около тези неврони. Всъщност Ху и екипът използваха генетични трикове, за да обезвредят или блокират механизма на клетките на глията в мишките си и воала! Спукването се нормализира и мишките възстановиха своя елан. А наличието на такава специфична цел за наркотици е фантастично, тъй като колкото по-прецизен е инструментът за работата, толкова по-лесно е да се избегнат неприятни странични ефекти.

Риск на купувача. Нека изброим всички неща, които пречат на това да бъде най-доброто нещо от времето на Pop Tarts. За начало това са плъхове и мишки. Известно е трудно да се преведат находките при гризачи в нещо, което работи при хората. Много малко лекарства, които действат при гризачи, стават успешни наркотици при хората. Безкрайните неуспехи на клиничните изпитвания за Алцхаймер са достатъчно доказателство за това. Друг момент е, че очевидно трябва да се разиграе друга история за това как тези glia се объркват на първо място - и как всички документи допринасят добре документираните роли на стрес, житейски събития и предразполагащи гени. На всичкото отгоре кетаминът не действа при всички хора; така че това не може да бъде причина за депресия

Но изглежда малко вероятно да има една единствена причина. И фактът, че кетаминът работи, е обнадеждаващ. Ху и екипът са намерили чудесно специфични цели, които да тестват. Ако това не се окаже основна част от решението на клиничната депресия, тя дава много идеи какво би могло да бъде решението.

Много малко от тази работа би била възможна без основна наука, без наука, която не се движи от непосредствените цели на изучаването на болестта. Вземете за пример уликите, че страничната хабенула може да бъде важна. Те идват от хора, изучаващи как мозъкът се учи. Има добре разработена теория за това как изстрелването на допаминови неврони контролира обучението. Тази теория предизвика големи усилия да се разбере: добре, какво контролира изстрелването на допаминови неврони? И тук беше открита страничната хабенула, неясна част от мозъка на късния, изтънял нелюбим, сега издигната до известност. И още няколко примера за приноса на основната наука за добра мярка: тестовете за поведението на плъховете, за да се определи колко са потиснати; или как да запишем спукването в невроните; или как да тествате канала, който причинява спукване. Всичко това и още повече идват от хора, задвижвани от любопитство, а не от това, че им се казва да работят върху конкретна болест.

Защото никога не можем да знаем какво ще е от ключово значение за отключването на тайната на мозъчното разстройство. Но както драматично демонстрираха Ху и екипът, когато получим смъртоносна представа, можем да вземем цялото си натрупано научно ноу-хау, трикове и инструменти и да ги използваме, за да превърнем една малка улика в обширен случай за прокуратурата. Играта е на крак.

Искам още? Следвайте ни в The Spike

Twitter: @markdhumphries